Nacque a Bagheria, in provincia di Palermo, il 26 dicembre del 1911. Sin dall’età giovanile si dedicò alla pittura.

Nel 1931 espone alla I Quadriennale di Roma e l’anno successiva in una collettiva alla Galleria del Milione di Milano; poi si stabilisce definitivamente a Roma nel 1933. E’ anche il periodo in cui stringe rapporti di amicizia con Mafai, Pirandello, Cagli e Ziveri, che influenzano la sua pittura in senso “tonale”.

Tra il 1935 ed il 1937 frequenta i giovani artisti milanesi Manzù, Birolli, Sassu e Persico, Pagano, Banfi, Fontana, Raffaellino De Grada, Joppolo, e si matura la sua coscienza politica antifascista.
Nel 1935 partecipa alla II Quadriennale e nel 1936 alla Biennale di Venezia.
In questa fase della sua produzione, Guttuso si lascia sedurre dalle scattanti figurazioni del Picasso post-cubista, ma al contempo accentua la sua attenzione – spesso polemica – verso le questioni sociali: proprio questa sua inclinazione svolgerà un ruolo di traino nell’evoluzione “in senso realista” della pittura italiana.
In questi anni nasceranno le amicizie con Alberto Moravia, Antonello Trombadori e Mario Alicata che avranno un ruolo determinante nella sua adesione al partito comunista, nel quale si iscriverà nel 1940.
Negli anni di guerra, accanto ad Antonello Trombadori e ad altri esponenti del Partito Comunista, partecipa attivamente alla Resistenza: comincia la serie dei Massacri  che poi saranno raccolti nel libro “Gott mit uns“.

Nel 1947 aderisce al Fronte Nuovo delle Arti: è la volta della polemica contro le tendenze “formaliste” di molta arte astratta. Fortemente schierato ideologicamente, Guttuso non abbracciò mai il realismo socialista di stampo russo, ma seppe mediare e filtrare l’ideologia attraverso la sua sensibilità mediterranea e la sua fiera libertà intellettuale. Guttuso non tradirà mai la sua personale “campagna di idee”, che raggiungerà l’acme con “I funerali di Togliatti”, opera manifesto dell’antifascismo.
Nel 1985 viene consacrato pittore di fama internazionale dalle mostre di Palazzo Reale a Milano e di Palazzo Comitini a Palermo.

Muore a Roma il 18 Gennaio del 1987.